近日，我院•整合医学学院胡刚教授团队在国际著名期刊Cell Death and Differentiation和Journal of Experimental Medicine连续发表2篇关于神经退行性疾病的重要研究成果。

神经炎症是多种神经退行性疾病的重要致病因素，小胶质细胞作为最主要的中枢固有免疫细胞，其功能和状态与脑内炎症水平密切相关。探索神经退行性疾病发生过程中小胶质细胞功能变化及其背后的关键分子事件，将为开发干预相关疾病的有效新策略积累重要学术基础。

2021年3月8日Cell Death and Differentiation在线发表了胡刚教授团队的最新研究成果“Opposing functions of β-arrestin 1 and 2 in Parkinson’s disease via microglia inflammation and Nprl3”。该研究首次报道了ARRB1和ARRB2对小胶质细胞炎症反应的差异性调节从而参与PD的病理进程，并发现二者产生相反作用的主要机制和调节分子。在两种PD小鼠中脑内， ARRB1能够促进小胶质细胞炎症反应，损伤DA神经元；而ARRB2的作用完全相反，能够减轻DA神经元的丢失，从而延缓PD的进展。进一步通过转录组学测序和筛选，发现氮渗透调节器样蛋白3（Nitrogen permease regulator-like, Nprl3）是ARRB1和ARRB2差异性调控小胶质细胞神经炎症的关键效应分子，其表达水平参与炎症通路的调控，进而影响神经炎症及神经元活性。

胡刚教授为本文通讯作者。该研究由国家自然科学基金重大项目和国家自然科学基金重点项目资助。（论文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-020-00704-9）

3月12日，Journal of Experimental Medicine杂志在线发表了胡刚教授课题组、南京医科大学杨硕教授课题组及上海中科院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟研究员课题组合作研究成果：“AIM2 controls microglial inflammation to prevent experimental autoimmune encephalomyelitis”。该研究发现炎症小体AIM2蛋白通过非炎症小体功能抑制多发性硬化症发生，揭示了抗病毒炎症通路介导MS发病的免疫学机制，并为治疗亚洲型多发性硬化症的药物靶标开发提供了新的线索。在该研究中，研究人员通过GEO数据库发现AIM2蛋白在多发性硬化症患者中枢上调表达，用炎症小体依赖和非依赖型两种多发性硬化症小鼠模型，均显示AIM2敲除加速疾病进展，提示其对疾病形成发挥负调节作用，并且不依赖于炎症小体功能。公开数据库检索显示AIM2在中枢小胶质细胞高表达，研究人员随后通过骨髓移植及条件敲除小鼠实验，进一步证明了AIM2在小胶质细胞中抑制多发性硬化症神经炎症的发生。对小胶质细胞进行分选测序，均显示小胶质细胞中AIM2最主要影响的是cGAS-STING介导的DNA抗病毒炎症信号。随后通过分子蛋白、细胞免疫以及药物干预研究等实验，证实了AIM2通过调控DNA-PK-AKT3信号轴激活，来抑制cGAS和DNA-PK协同介导的抗病毒炎症反应，进而阻碍小胶质细胞向疾病状态转化和多发性硬化症神经炎症的产生。(论文链接：https://rupress.org/jem/article-standard/218/5/e20201796/211880/AIM2-controls-microglial-inflammation-to-prevent)。

胡刚教授，周嘉伟研究员和杨硕教授为本文共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金面上、国家自然科学基金重点培育及国家自然科学基金重大研究计划等项目的资助支持。